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日粮营养与仔猪免疫功能的完善

来源:中国牧业网

    仔猪出生后3周以内有15~30%的死亡,其中大约一半死于最初一周以内(Fahmy和Bernard,1971;Hendrix等,1978),初生仔猪兔疫能力低是主要原因(Gaskins和Kelley,1995)。仔猪的免疫能力低与某些方面的发育特点有关,胎儿发育时母体的抗体(免疫球蛋白,Ig)不能进入胎儿体内,因此初生的仔猪没有获得性免疫保护;另外,初生仔猪免疫系统在解剖上和功能上的不成熟性,使仔猪的成活必须依靠母猪初乳和常乳中的抗体所获得的被动免疫。因此,仔猪在母乳抗体水平下降,而本身的主动免疫机制发育成熟以前的时候,特别容易受到病原微生物的挑战。仔猪获得免疫保护主要来自于两个方面:从母乳中获得免疫保护(被动免疫),在自然状态下仔猪自身免疫系统的发育成熟(主动免疫)。 初生仔猪的免疫保护主要靠初乳传递的母源抗体的被动免疫方式获得,而不是细胞介导的免疫。因为刚出生的仔猪本身的免疫系统还没有建立起来,或者说初生仔猪本身的免疫系统还处于抑削状态,主要原因可能包括血清高水平的可的松的抑制作用;仔猪免疫系统处于发育未成熟阶段。一般认为,仔猪在3周龄以前,主动免疫系统还没有发育成熟。仔猪产生主动免疫抗体大约是3周龄以后才开始,但直到4~5周龄时,所产生的抗体仍然较少。因此,3周龄是仔猪最关键的免疫时期。一方面,因为这时由初乳和常乳所产生的被动免疫抗体水平已很少,而本身的主动免疫抗体的产生还未完全成熟。另一方面这一过渡时期恰恰是断奶仔猪的断奶应激时期,特别需要保护。许多试验显示,仔猪的提早断奶,将降低它们合成抗体的能力(Haye和Kornegay,1979;Blecha和Kelley1981),也降低细胞免疫(Blecha,等1983)。仔猪断奶的时间越早,这种影响作用越大。 

    仔猪免疫功能的建立与完善受到多方面因素的影响,其中日粮营养有重要作用,这些营养因素包括维生素、微量元素、氨基酸、脂肪和日粮的抗原成分等。

    一、仔猪非特异性免疫系统的发育

    仔猪的免疫系统由具有免疫作用的细胞及其相关组织和器官组成,是产生主动免疫力的物质基础,它包括中枢和外周免疫器官。仔猪的中枢免疫器官包括骨桩和胸腺;这是淋巴细胞等免疫细胞发生、分化和成熟的地方。胸腺一方面作为T细胞成熟的场所,另一方面也产生胸腺激素。外周免疫器官包括脾脏、淋巴结和粘膜相关淋巴组织,这是成熟的T细胞和B细胞定居、增殖和对抗原刺激产生免疫应答的场所。脾脏的主要作用有:滤过血液作用、滞留淋巴细胞作用、作为产生淋巴结细胞的主要场所的作用以及产生吞噬细胞增强激素作用。淋巴结一方面能过滤和消除异物,另一方面也是产生免疫应答的场所。而粘膜相关淋巴组织含有丰富的T细胞、B细胞及巨噬细胞等。粘膜相关淋巴组织包括派亚氏腺(PP)、淋巴小结和弥散淋巴组织。派亚氏腺主要分布于小肠,兼有抗原识别与免疫反应诱发功能(Binns和Pabst,1994)。它在肠道免疫系统中占最重要的地位,在结构上可分为三个区域:M细胞区、B细胞区和T细胞区。

    非特异性免疫反应是先天性的,非特异免疫反应的优势是当病原菌入侵时,能迅速动员和限制病原菌在入侵的部位,吞噬细胞例如嗜中性白细胞和巨噬细胞以及细胞杀灭溶解的细胞是仔猪主要的非特异免疫细胞。仔猪防止细菌感染的第一道防线是血液中的嗜中性粒细胞,它们占血中淋巴细胞的50%(Sandborg和Smolen,1988)。仔猪在出生时已有嗜中性粒细胞并在最初几周内数目迅速增加,但其趋化反应性却较低(Stokes等,1992)。白细胞表型和功能变化最大是在出生后的第7天。新生仔猪白细胞亚群不同于成年猪,Hoskinson等(1990)认为,尽管仔猪一出生就有嗜中性白细胞,但开始时的功能和表型不同于成年猪,未能有效地发挥作用是由于新生的仔猪免疫系统发育还未成熟的结果,与其他因素的抑制作用,例如可的松、前列腺素等的影响无关。另一种可能性是刚出生时相对缺乏对分裂原刺激反应是由于仔猪的T淋巴细胞被抑制。仔猪在出生后前几周所存在的嗜中性自细胞的吞噬功能不明显(Hoskinson等,1990),即使它具有杀菌能力,但此能力也低于成年猪的嗜中性粒白细胞。关于仔猪出生后1~2周内血液中嗜中性白细胞的功能状态和实际杀菌能力的看法仍有分歧。

    象所有的白细胞一样,嗜中性白细胞来自于骨髓,在不同的细胞激动素的影响下,分化和成熟为嗜中性白细胞。嗜中性白细胞有几种杀菌的防卫机制,它包括氧化和非氧化杀灭过程。当嗜中性白细胞吞噬病原菌时,它的耗氧量迅速增加,通过一系列的氧化作用,使病原菌被杀灭。然而,所产生的氧化物是有毒性的,会对周围组织造成破坏,因此,嗜中性白细胞吞噬反应时所产生的氧化物及其去毒是被紧密调控的(Blecha,1998)。

    除了氧化作用杀灭病原菌外,嗜中性白细胞和其他吞噬细胞还有另一种非氧化的防卫机制,它包括酶和颗粒相关的抗菌多肤的杀菌作用。这些酶有溶菌酶、蛋白酶和磷酸脂酶。抗菌多肽是一种古老而基本的防卫机制,所有的生物(动物和植物)都使用这一机制防卫杀菌。猪的嗜中性白细胞产生7种抗菌多肽,猪的抗菌多肽的发现是几年前的事(Blecha,1998),但由于它提供了一种新的免疫防卫的措施,这方面的研究进展迅速。

    巨嗜细胞是一种大型的吞噬白细胞,它也是在骨髓中产生和分化的,然后通过血液循环分散于全身各个部分(Carrasco等,1995),它是防卫和组织修补的重要介质,通过分泌几种细胞激动剂和抗原的存在,成为免疫反应调节的关键。巨嗜细胞分布很广,但它们不是同一群细胞,不同组织甚至同一组织不同部分的巨嗜细胞的功能和活性可能差异很大。仔猪肺部至少有三种巨嗜细胞,初生仔猪肺部含有很少的巨嗜细胞,但几天以后,大量的巨嗜细胞出现,2周龄时达到成年猪的水平(Rothlein等,1981)。同样,刚出生仔猪血液内分化成熟的巨嗜细胞很少,但3~7日龄时开始出现分化成熟。与人和大鼠不同,猪肺血管内的巨嗜细胞对于清除血液中产生的细菌有重要作用。淋巴细胞中能够自动杀灭肿瘤或病毒感染细胞的非T、非B细胞的一类细胞称为自然杀手细胞(natural killer cell)。刚出生仔猪的自然杀手细胞是没有活性的,需要2~3周时间才能发育成熟(Blecha等,1998),猪的自然杀手细胞的另一个特殊的地方是分析测定活性的时间很长,人和灵长动物的自然杀手细胞只需要与靶细胞一起孵育4小时,而猪的自然杀手细胞与靶细胞孵育的时间则需要4~5倍人的自然杀手细胞孵育时间才能测定(Cepica和Derbyshire,1984)。

    因此,从嗜中性白细胞、巨噬细胞和自然杀手细胞的情况看,尽管仔猪刚出生时已经有了这些免疫细胞,但开始时,它们并不具有杀灭细菌的能力,只有分化成熟以后才具有这种能力。仔猪的非特异免疫系统的发育成熟和建立,至少应在7~14日龄后才能完成。

    二、仔猪的特异性免设系统的建立

  另一种重要的主动免疫是特异性免疫,也即是适应性免疫系统。适应性免疫反应是一个辨识和建立记忆的过程,一旦体内出现病原体,长寿记忆细胞将产生,在以后重新出现病原体时,体内将迅速出现强烈的免疫反应。许多细胞和介质参与这一特异的免疫反应,然而,B淋巴细胞和下淋巴细胞是参与这一过程的主要的细胞介质(BIecha等,1998)。

    血浆中分化成熟的B淋巴细胞所产生的抗体是体液免疫的基础,免疫球蛋白(抗体)是B细胞受体的分泌形式,它可以辨识抗原。出生前仔猪脾脏、淋巴结、派亚氏腺和胸腺中含有许多未成熟的B淋巴细胞。仔猪刚出生不久,B淋巴细胞就迅速增加,先是IgM+细胞,接着是IgG或IgA+细胞(依组织不同)。T淋巴细胞亚群在出生前发生,并在出生后脾脏和小肠固有膜中数目显著地增加。

    与非特异性免疫细胞嗜中性自细胞和巨噬细胞比较,特异性免疫细胞B细胞和T细胞发育成熟的时间更迟,一般需要3周龄以后才能分化成熟。仔猪的外周免疫系统的发育和建立是逐步发生的。由于特异性免疫在一般情况下是主要的主动免疫系统,对付入侵的病原微生物更迅速更有效,因此,在3周龄以前,仔猪的主动免疫系统还是处于发育未完善阶段,不能有效地产生所需要的抗体。

    仔猪出生后5~7周的肠道淋巴样细胞中的分化簇(Cluster of differentiation CD)的CD4和CD8出现(Vega-Lopez等,1993),而刚出生的仔猪小肠中唯一可检测到的T细胞是数量很少的CD2+CD4-CD8,,以后这些细胞随着仔猪日龄的增加而增多,到7周龄时达到高峰值。3周龄断奶仔猪断奶后的第5天,小肠近端绒毛上的CD2+细胞和吞噬细胞,隐窝处的CD2+细胞的数量增加,但小肠远端的数量无显著变化。

    Binns等(1992)发现在生长猪中(3~6月龄)存在大量的缺乏典型的B淋巴细胞T淋巴细胞标志的无效细胞(null cell),这些无效细胞可能是未发育成熟的B细胞或T细胞,因此,可以想象在初生仔猪血液中含有不少这种未成熟并缺乏B、T细胞标志的淋巴细胞。所以,和非特异免疫系统的嗜中性白细胞和巨噬细胞一样,尽管B细胞和T细胞在其出生时都已存在,但由于还未发育成熟,并不具有免疫功能,不能产生抗体。此外,B、T细胞发育成熟的时间比嗜中性白细胞和巨噬细胞的分化成熟更晚,一般迟1~2周时间。白细胞介素的产生有利于加速初生仔猪主动免疫系统的发育建立,并改善免疫系统的反应能力;从而提高仔猪早期的成活能力。

    仔猪断奶应激对免疫方面的影响有两方面:仔猪开始接触大量的抗原,仔猪断绝了从母体获得被动免疫的来源,因此,仔猪比较容易生病,尤其是消化道疾病,这是由于主动免疫,尤其是特异性免疫系统的功能还未完全有效地建立起来,IgA+B细胞占主要地位要在4周龄时才能达到成年猪水平,而IgM+细胞要持续增加到3~4月龄才达到成年猪水平(Brown和Bourne,1976),派亚氏腺中的CD4+,CD8+T细胞也随日龄的增加而增加(Pabst等,1988)。

  总而言之,仔猪的主动免疫系统虽然从初生时开始不断发育,但在至4周龄甚至更长时间才能拥有自身的免疫能力。一般地,仔猪肠道免疫系统要到4~7周龄时才能基本发育成熟。断奶应激可降低仔猪体循环抗体水平,抑制细胞免疫能力(Kelley等,1980)。与自然吮乳仔猪相比,2~3周龄以前断奶仔猪才表现显著的免疫抑制,而5周龄断奶的仔猪与吸吮母乳的仔猪比较,免疫力没有差异(Blecha等,1981)。

    关于被动免疫与主动免疫的关系,仔猪出生后12小时内摄人的初乳免疫球蛋白(IgG)的数量与仔猪8周龄时合成免疫球蛋白的水平呈相反的关系,这一主动免疫抗体的产生受到被动免疫抗体所抑制的现象在免疫学上是非常重要的。实际上,有关这方面的报道不多。

    三、日粮营养与仔猪主动免疫的发育

    在仔猪日粮中添加足够的维生素E和(或)微量元素硒可以增加仔猪合成抗体的能力(Peplowski等,1981),初生仔猪血浆中生育酚的水平很低,但采食初乳以后生育酚浓度显著升高(Loudensiager等,1986),因此,从初乳获得的维生素E和(或)硒可能对仔猪正常的抗体合成能力的发育是重要的。维生素A对于免疫系统的细胞有重要影响,仔猪缺乏维生素A时,它合成的抗体不足正常对照组的十分之一(Harmon等,1963),维生素A缺乏同样导致减少进入胆汁中的IgA的分泌量。同样,其它几种维生素如泛酸、吡哆醇和核黄素也与猪的免疫有关,缺乏时严重影响仔猪抗体的合成(Harmon等,1963)。
  

  微量元素锌对维持淋巴细胞有重要作用,也对于某些寄生虫的感染有抵抗作用,寄生虫和细菌感染将降低组织中的锌浓度(Southern和Baker,1983);锌缺乏会引起猪的胸腺退化(Miller等,1968),对照组猪采食1OOppm锌,而试验组为l2ppm时,后者的胸腺缩小了五倍。缺锌时,白细胞数量大量减少,但单核细胞和嗜中性细胞的数量在正常范围之内。大量的研究表明,锌对免疫系统的发育、稳定和调节有重要作用,缺锌导致胸腺萎缩的原因可能是锌缺乏时肾上腺皮质酮分泌增加,对皮质酮感受性高的胸腺发生继发性萎缩引起的。作为T细胞成熟效应因子的胸腺素是以锌复合物的形式存在。

    铁是仔猪防止贫血和增强免疫功能所必需的营养元素。但是,口服过多未经螯合的铁剂则有可能导致仔猪下痢,这是由于铁很容易被细菌用于生长增殖,在仔猪哺育的乳中加入铁可增加肠毒素型大肠杆菌的繁殖(Klasing等,1980)。热处理奶也可以提高细菌的增殖,这可能是由于热处理破坏了铁与蛋白质的螯合使无机铁增加。因此,仔猪通过口服的途经补充过多的铁可能导致面临肠毒素型大肠杆菌挑战的仔猪更多的下痢和死亡。

    铜是动物所必需的微量元素之一,其营养功能早为人们熟知,但与免疫的关系却是近10多年才被认识。铜在动物体内通过一些含铜蛋白调节炎症反应细胞和抗氧化能力,或影响对炎症反应有调节功能的因子,增强抗体的免疫反应能力。

    铬同样影响抗体的免疫机能,Heugten(1997)发现对于非应激仔猪补充铬可以改善淋巴细胞增殖和生长性能,对应激仔猪却无影响。到目前为止,补充铬对动物免疫机能的影响结果尚不一致。

    其它影响免疫系统发育的微量营养还包括维生素C、维生素D、叶酸等。

    日粮脂肪对机体免疫功能具有调节作用,日粮中脂肪的质量和数量将改变白细胞膜上磷脂的脂肪酸组成。高脂日粮降低T淋巴细胞的增殖,尤其是高度不饱和的鱼油和亚麻籽油。大部分研究显示,高水平脂肪,特别是ω-6不饱和脂肪有损伤免疫功能的趋势,过多脂肪会抑制仔猪免疫系统的发育。

    与免疫系统的发育和功能维持有关的氨基酸主要是含硫氨基酸、苏氨酸、谷氨酰胺和缬氨酸等,这些氨基酸的存在是免疫功能保持正常所必需的。

    日粮的抗原性是影响仔猪免疫功能,主要影响肠道局部免疫反应的另一个重要因素。一般认为,仔猪在断奶前有较长时间适应教槽料,断奶后发生下痢的机会少。然而,在断奶前3天才开始采食教槽料的话,则所有仔猪都会出现下痢的临床症状。早期断奶仔猪断奶以后的下痢是由于小肠的过敏反应引起的,因此,开始时食入外源的植物蛋白质产生免疫反应,可以降低以后对外来蛋白质的免疫反应,这种现象称为免疫耐受。所以,在断奶前使用教槽料,可以使仔猪较少发生下痢。然而,如果在断奶前只采食少量的教槽料,断奶后仔猪重新接触外源蛋白质时,会增加过敏反应,导致仔猪的下痢更严重(kelley和Eastex,1991)。仔猪也可以通过接触母猪日粮(含有大豆粕)而降低过敏反应导致的下痢。Giesting等(1986)发现仔猪对大豆蛋白产生过敏反应,过敏反应的动力学表明,仔猪对大豆蛋白的过敏是耻时性的,而不是延后的,试验还显示,以大豆粕为基础日粮的母猪可以合成和转运能对大豆蛋白产生反应的抗体进入初乳中。

    日粮抗原将导致机体的过敏反应,特别是肠道免疫系统的致敏和损伤,其原因可能在于动物采食日粮抗原后,一部分具抗原活性的物质以完整的大分子形式进入血液和淋巴,刺激机体产生抗体,并同时激活免疫效应细胞(主要为单核细胞)成为巨噬细胞。巨噬细胞可通过分泌淋巴毒素或直接攻击靶细胞而引起肠道组织的损伤。T细胞产生的淋巴因子也可引起肠道形态学的变化。另外,IgM或IgG与抗原结合形成的抗原抗体复合吻也会导致小肠组织损害。肠道形态学的变化(绒毛高度和腺窝深度)将引起功能上的改变和肠道吸收机能降低(Li等,1991),而这种变化的程度和持续时间取决于抗原物质的种类和数量。

  对采食以大豆为日粮蛋白质的教槽料的断奶仔猪而言,大豆球蛋白和β-伴大豆球蛋白将诱导肠道的过敏和损伤,临床表现为吸收不良、下痢和生长受阻。因此,配制仔猪的教槽料时,不但应重视饲粮的营养特性,而且要考虑饲粮的抗原性。通过选择适宜的蛋白质种类、水平和加工方式来降低肠道的免疫损伤,达到提高生长性能的目的。Miller等(1984)的试验显示,断奶后仔猪下痢及溶血性大肠杆菌增殖情况以断奶前仅补饲3天的仔猪最为严重。断奶后木糖吸收能力也以仅补饲3天的仔猪下降最多,不使用教槽料的各指标居中,使用教槽料时间长而且采食量多的仔猪效果最好。他们认为,在7~10日龄开始使用教槽料的仔猪采食量很低,没有多少营养意义,对消化道的生理作用的锻炼也很有限,但所含抗原性成分能激发仔猪的免疫应答,断奶后通过免疫记忆又可激发二次免疫反应,加重肠道免疫反应的负荷;连续饲喂教槽料并且采食量高的仔猪,则可产生免疫耐受性,以致不再对日粮抗原产生免疫反应,减少下痢和提高增重水平。 

 

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